Två proteiner som är inblandade i autism har visat sig kontrollera styrkan och balansen i nervcellsanslutningar, har forskare vid UT Southwestern Medical Center funnit.
Juni 2007 – Proteinerna, som tjänar till att fysiskt länka ihop nervceller, upptäcktes för mer än ett decennium sedan av forskare från UT Southwestern, men deras funktion har varit oklar.
I den nya studien, som visas i 21 juni-upplagan av tidskriften Nervcell, fann forskarna att ett protein ökar nervcellers excitabilitet, medan det andra hämmar cellaktivitet. Viktigast av allt berodde dessa effekter på hur ofta cellerna sköt.
Aktivitetsnivåerna hos neuroner spelar en viktig roll under normal hjärnutveckling hos barn. Aktiva kopplingar blir starkare och överlever till vuxen ålder, medan inaktiva försvinner.
Autism tros involvera en obalans av excitatoriska och hämmande nervförbindelser, en teori som stöds av detta studie, säger Dr Ege Kavalali, docent i neurovetenskap och fysiologi vid UT Southwestern och författare till papper.
"Mutationer i dessa proteiner har nyligen kopplats till vissa varianter av autism," sa Dr Kavalali. – Det här arbetet ger en tydlig inblick i hur proteinerna fungerar. Vi kan aldrig utforma en terapeutisk strategi utan att veta vad dessa mutationer gör."
Proteinerna kallas neuroligin-1 och neuroligin-2. I föreningspunkten mellan två nervceller, kallad synaps, sticker proteinerna ut från cellens yta som tar emot en signal från den första cellen. Neuroliginerna binder till andra molekyler på den första cellen, vilket skapar en fysisk bro över synapsen.
I vissa fall exciterar en signal från den första cellen den andra cellen, medan vid andra synapser hämmar signalen den andra cellen.
Spädbarn föds med mycket fler synapser, både exciterande och hämmande, än vad vuxna slutar med. I en process som kallas beskärning försvinner synapser som är inaktiva under utveckling medan aktiva förökar sig.
I den aktuella studien manipulerade forskarna genetiskt neuroner från råtta i kultur så att cellerna skapade för mycket neuroligin-1. Cellerna utvecklade två gånger det vanliga antalet synapser, vilket väcker frågan om neuroligin-1 bidrog till bildandet av ytterligare synapser eller bidrog till att befintliga misslyckades beskärs. Liknande tester visade att överskott av neuroligin-2 också ledde till fler synapser, men i det här fallet var synapserna hämmande.
När cellerna som överuttryckte antingen neuroligin-1 eller neuroligin-2 kemiskt förhindrades från att avfyras, utvecklade de inte överskott av synapser, trots närvaron av respektive proteiner.
Tillsammans indikerar testerna att nervceller med överskott av neuroliginer utvecklade extra synapser endast när dessa celler tillåts avfyra.
"De två neuroliginerna har komplementära roller under normala förhållanden, med neuroligin-1 som ökar den excitatoriska länkar mellan nervceller och neuroligin-2 ökar antalet hämmande länkar, vilket skapar en balans, säger Dr Kavalali sa. "I båda fallen är neuroliginerna inte nödvändiga för att skapa synapserna, men de har en roll i bestämma vilka synapser som gör det på lång sikt, och därmed ställa in hur känsliga nervcellerna är.”
Eftersom mutationer i neuroliginer förekommer hos vissa personer med autismspektrumstörningar, konstruerade forskarna också en mutation i neuroligin-1 jämförbar med en som observerats hos människor och introducerade mutanta neuroliginerna i råtta neuroner.
"Nervcellerna som bär det muterade neuroliginet visade en dramatisk minskning av antalet synapser och mer än dubbel minskning i excitabilitet, vilket visar att mutationen stör stabiliteten hos synapserna, säger Dr Kavalali sa.
