Onderzoekers hebben een nieuwe genetische test ontwikkeld die kan helpen voorspellen of ouders die één kind krijgen met de "geïsoleerde" vorm van een gespleten lip of gehemelte zullen waarschijnlijk een tweede kind krijgen bij dezelfde geboorte defect. Geïsoleerde spleten zijn goed voor 70 procent van alle gevallen van gespleten lip en gehemelte.
Het National Institute of Environmental Health Sciences, het National Institute of Dental en Craniofacial Research en het National Institute of General Medical Sciences hebben hiervoor geld verstrekt de studie. Alle drie de agentschappen maken deel uit van de Nationale gezondheidsinstituten. De studieresultaten verschijnen in het nummer van 19 augustus 2004 van de New England Journal of Medicine.
“Deze studie laat zien dat we een punt hebben bereikt waarop het mogelijk is om bloedmonsters van ouders te nemen, bepaalde genen te testen en te bepalen of hun risico op een het tweede kind met een gespleten lip of gehemelte is bijvoorbeeld 1 procent of 20 procent', zegt Jeffrey Murray, M.D., een wetenschapper aan de Universiteit van Iowa en senior auteur van de studie. "Dit is het moment om na te denken over de beste manier om dit soort tests klinisch toe te passen en ervoor te zorgen dat ze echt ten goede komen aan de gezinnen en hun kinderen."
Geïsoleerde kloven
Geïsoleerde spleten ontstaan tijdens de ontwikkeling van de foetus door een dynamisch samenspel van genen, voeding en omgevingsfactoren, en de huidige onderzoeksinstrumenten beginnen de complexiteit nog maar net te doorbreken. Hoewel de aandoening meestal kan worden gecorrigeerd met verschillende operaties, ondergaan families tijdens het proces enorme emotionele en economische ontberingen. Kinderen met deze aandoening hebben vaak veel andere diensten nodig, waaronder complexe tandheelkundige zorg en logopedie.
"Deze resultaten tonen aan dat een specifiek gen een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling van geïsoleerde gespleten lip en gehemelte", zegt dr. Kenneth Olden, directeur van NIEHS. ‘Deze ontdekking zal ouders belangrijke informatie verschaffen waarmee ze weloverwogen beslissingen kunnen nemen over toekomstige zwangerschappen.’
Volgens Murray hebben baby's die worden geboren met de geïsoleerde vorm van gespleten lip en gehemelte geen andere geboorteafwijkingen die vaak met deze aandoening worden geassocieerd. Ongeveer één op de 600 baby's in de Verenigde Staten wordt geboren met de geïsoleerde gespleten lip en gehemelte.
Genetische test
De auteurs zeggen dat deze nieuwste gentest wordt gebruikt bij ouders die al een kind hebben geïsoleerd gespleten lip en gehemelte, kan dit geboorteafwijking voorspellen bij volgende kinderen ongeveer 12 procent van de tijd. Door gebruik te maken van deze nieuwe gentest samen met andere die al zijn ontwikkeld, kunnen wetenschappers dat nu voorspellen gezamenlijk ongeveer 15 procent van de geïsoleerde gevallen van gespleten lip en gehemelte, onmogelijk binnen een paar jaar geleden.
De gentest, een van de eerste diagnostische instrumenten in zijn soort, is gebaseerd op duidelijke mutaties in en rond het gen IRF6, dat codeert voor een specifiek eiwit dat een vitale rol speelt bij de normale vorming van de lippen, het gehemelte, de huid en de genitaliën tijdens de vroege stadia van ontwikkeling. De onderzoekers ontdekten dat mutaties van het IRF6-gen geassocieerd zijn met een verhoogde kans dat een kind geboren wordt met een gespleten lip of gehemelte.
Twee jaar geleden ontdekten Murray en collega's dat het IRF6-gen een rol speelt bij het Van der Woude-syndroom, een aandoening waarbij baby's worden geboren met kloven die gepaard gaan met andere geboorteafwijkingen. Er zijn meer dan 150 van dergelijke syndromen, goed voor de resterende 30 procent van alle gespleten lip en gehemelte.
Na gedetailleerde analyse van het IRF6-gen merkten de onderzoekers een variatie in de DNA-sequentie op waarvan ze vermoedden dat deze een rol zou kunnen spelen bij het veroorzaken van geïsoleerde spleten. Het team redeneerde dat de variatie op de een of andere manier de normale biologische activiteiten van het IRF6-eiwit tijdens de weefsel- en orgaanontwikkeling zou verstoren.
Verder testen
Om hun hypothese te testen, richtten de onderzoekers hun aandacht op een pool van 1.968 families, in Europa, Zuid-Amerika en Azië, met een geschiedenis van geïsoleerde kloven. Volgens Murray is het aantal geïsoleerde kloven in sommige delen van de wereld, zoals de Filippijnen, Brazilië en China, zelfs hoger dan in de Verenigde Staten. "We wilden zien of de variatie kon worden gevonden over meerdere etnische en voorouderlijke groepen, of dat het beperkt was tot een enkele populatie."
Toen de onderzoekers naar het gen en de nabijgelegen gebieden van het chromosoom keken, identificeerden ze in totaal 36 DNA-variaties, waarvan er negen geassocieerd leken te zijn met splijten. De individuele variaties werden vervolgens samengevoegd tot een collectief profiel dat een 'haplotype' wordt genoemd. "Wat we ontdekten, is dat een bepaald haplotype in sommige families wordt overgedragen geïsoleerde spleten, wat een voorspellende associatie suggereert met het geboorteafwijking, en dit was waar in de populaties die we analyseerden uit de Filippijnen, Denemarken en de Verenigde Staten.”
Op basis van een gedetailleerde analyse van 1.316 gezinnen schatten de wetenschappers dat het risico dat ouders met dit haplotype een tweede kind krijgen met een geïsoleerde gespleten lip en gehemelte ongeveer 12 procent is. Zoals de onderzoekers opmerkten, is hun schatting gebaseerd op hun analyse van de families en kan niet worden gegeneraliseerd naar het bredere publiek.
"Voor een complexe eigenschap als een gespleten lip en gehemelte is dit een mooie stap voorwaarts, omdat er mogelijk tientallen genen zijn die bijdragen aan de aandoening", zegt Murray.
