Forskare har utvecklat ett nytt genetiskt test som kan hjälpa till att förutsäga om föräldrar som har ett barn med den "isolerade" formen av läpp- eller gomspalt kommer sannolikt att få ett andra barn med samma födsel defekt. Isolerade spalter står för 70 procent av alla läpp- och gomspaltfall.
National Institute of Environmental Health Sciences, National Institute of Dental and Kraniofacial Research och National Institute of General Medical Sciences gav finansiering till studien. Alla tre byråerna är komponenter i National Institutes of Health. Studieresultaten visas i numret av den 19 augusti 2004 New England Journal of Medicine.
"Denna studie visar att vi har nått en punkt där det är möjligt att ta blodprover från föräldrar, testa vissa gener och avgöra om deras risk för en andra barnet med läpp- eller gomspalt är till exempel 1 procent eller 20 procent”, säger Jeffrey Murray, M.D., en forskare vid University of Iowa och senior författare om studie. "Nu är det dags att börja fundera på hur man bäst kan tillämpa dessa typer av tester kliniskt och säkerställa att de verkligen gynnar familjerna och deras barn."
Isolerade klyftor
Isolerade klyftor uppstår under fosterutvecklingen från ett dynamiskt samspel av gener, kost och miljöfaktorer, och aktuella forskningsverktyg har precis börjat skära igenom komplexiteten. Även om tillståndet vanligtvis kan korrigeras med flera operationer, genomgår familjer enorma känslomässiga och ekonomiska svårigheter under processen. Barn med detta tillstånd kräver ofta många andra tjänster, inklusive komplex tandvård och talterapi.
"Dessa resultat visar att en specifik gen spelar en avgörande roll i utvecklingen av isolerade läpp- och gomspalt", säger Dr Kenneth Olden, chef för NIEHS. "Denna upptäckt kommer att ge föräldrar viktig information som gör det möjligt för dem att fatta välgrundade beslut om framtida graviditeter."
Enligt Murray har spädbarn som föds med den isolerade formen av läpp- och gomspalt inte andra fosterskador som ofta förknippas med detta tillstånd. Ungefär en av 600 barn i USA föds med den isolerade läpp- och gomspalten.
Genetisk testning
Författarna säger detta senaste gentest, när det används med föräldrar som redan har ett barn med isolerade läpp- och gomspalt, kan förutsäga denna fosterskada hos efterföljande barn omkring 12 procent av tid. Genom att använda detta nya gentest tillsammans med andra som redan har utvecklats kan forskare nu kollektivt förutsäga cirka 15 procent av isolerade läpp- och gomspaltfall, omöjligt bara några år sedan.
Ett av de första diagnostiska verktygen i sitt slag, gentestet är baserat på distinkta mutationer i och runt genen IRF6, som kodar för en specifikt protein som spelar en viktig roll i den normala bildningen av läppar, gom, hud och könsorgan under de tidiga stadierna av utveckling. Forskarna fann att mutationer av IRF6-genen är associerade med en ökad chans att ett barn skulle födas med en läpp- eller gomspalt.
För två år sedan fann Murray och kollegor att IRF6-genen spelar en roll i Van der Woudes syndrom, ett tillstånd där spädbarn föds med klyftor som åtföljs av andra fosterskador. Det finns mer än 150 sådana syndrom, som står för de återstående 30 procenten av all läpp- och gomspalt.
Efter detaljerad analys av IRF6-genen märkte forskarna en variation i DNA-sekvensen som de gissade kan spela en roll för att orsaka isolerade klyftor. Teamet ansåg att variationen på något sätt skulle störa de normala biologiska aktiviteterna hos IRF6-proteinet under vävnads- och organutveckling.
Ytterligare tester
För att testa sin hypotes fokuserade forskarna sin uppmärksamhet på en pool av 1 968 familjer, i Europa, Sydamerika och Asien, med en historia av isolerade klyftor. Enligt Murray är andelen isolerade klyftor i vissa delar av världen, som Filippinerna, Brasilien och Kina, till och med högre än i USA. "Vi ville se om variationen kunde hittas över flera etniska och förfädersgrupper, eller om den var begränsad till en enda befolkning."
När forskarna tittade på genen och närliggande regioner av kromosomen identifierade de totalt 36 DNA-variationer, varav nio verkade vara associerade med klyftning. De individuella varianterna sammansattes sedan till en kollektiv profil som kallas en "haplotyp". "Vad vi fann är att en viss haplotyp översänds i vissa familjer med isolerade klyftor, vilket tyder på ett prediktivt samband med fosterskadorna, och detta var sant i populationerna som vi analyserade från Filippinerna, Danmark och USA Stater."
Baserat på en detaljerad analys av 1 316 familjer uppskattade forskarna att risken för föräldrar med denna haplotyp att få ett andra barn med isolerad läpp- och gomspalt är cirka 12 procent. Som forskarna noterade är deras uppskattning baserad på deras analys av familjerna och kan inte generaliseras till en bredare allmänhet.
"För en komplex egenskap som läpp- och gomspalt är detta ett bra steg framåt eftersom det kan finnas dussintals gener som bidrar till tillståndet", säger Murray.
