Twee eiwitten die betrokken zijn bij autisme zijn gevonden om de kracht en het evenwicht van zenuwcelverbindingen te beheersen, hebben onderzoekers van het UT Southwestern Medical Center ontdekt.
Juni 2007 - De eiwitten, die dienen om zenuwcellen fysiek met elkaar te verbinden, werden meer dan tien jaar geleden ontdekt door UT Southwestern-wetenschappers, maar hun functie is onduidelijk.
In de nieuwe studie, die verschijnt in de editie van 21 juni van het tijdschrift neuron, vonden de onderzoekers dat het ene eiwit de prikkelbaarheid van zenuwcellen verhoogt, terwijl het andere de celactiviteit remt. Het belangrijkste was dat deze effecten afhingen van hoe vaak de cellen afvuurden.
De activiteitsniveaus van neuronen spelen een vitale rol tijdens de normale ontwikkeling van de hersenen bij kinderen. Actieve verbindingen worden sterker en overleven tot in de volwassenheid, terwijl inactieve verbindingen verdwijnen.
Er wordt aangenomen dat autisme een onbalans inhoudt van prikkelende en remmende zenuwverbindingen, een theorie die hierdoor wordt ondersteund studie, zei dr. Ege Kavalali, universitair hoofddocent neurowetenschappen en fysiologie aan de UT Southwestern en auteur van de papier.
"Mutaties in deze eiwitten zijn onlangs in verband gebracht met bepaalde vormen van autisme," zei Dr. Kavalali. “Dit werk geeft duidelijk inzicht in hoe de eiwitten functioneren. We kunnen nooit een therapeutische strategie ontwerpen zonder te weten wat deze mutaties doen.”
De eiwitten worden neuroligine-1 en neuroligine-2 genoemd. Op de kruising van twee zenuwcellen, een synaps genaamd, steken de eiwitten uit het oppervlak van de cel dat een signaal ontvangt van de eerste cel. De neuroligines binden aan andere moleculen op de eerste cel en creëren zo een fysieke brug over de synaps.
In sommige gevallen prikkelt een signaal van de eerste cel de tweede cel, terwijl bij andere synapsen het signaal de tweede cel remt.
Baby's worden geboren met veel meer synapsen, zowel prikkelend als remmend, dan volwassenen. In een proces dat snoeien wordt genoemd, verdwijnen synapsen die tijdens de ontwikkeling inactief zijn, terwijl actieve zich vermenigvuldigen.
In de huidige studie hebben de onderzoekers rattenneuronen genetisch gemanipuleerd in kweek, zodat de cellen te veel neuroligine-1 aanmaakten. De cellen ontwikkelden tweemaal het gebruikelijke aantal synapsen, waardoor de vraag rijst of neuroligine-1 bijgedragen aan de vorming van extra synapsen of bijgedragen aan het mislukken van bestaande synapsen gesnoeid. Vergelijkbare tests toonden aan dat een teveel aan neuroligine-2 ook tot meer synapsen leidde, maar in dit geval waren de synapsen remmend.
Wanneer de cellen die neuroligine-1 of neuroligine-2 tot overexpressie brachten, chemisch verhinderd werden om te vuren, ontwikkelden ze geen overmatige synapsen, ondanks de aanwezigheid van de respectieve eiwitten.
Samen geven de tests aan dat zenuwcellen met een teveel aan neuroligines alleen extra synapsen ontwikkelden als die cellen mogen vuren.
"De twee neuroligines hebben een complementaire rol onder normale omstandigheden, waarbij neuroligine-1 de prikkelende werking verhoogt verbindingen tussen zenuwcellen en neuroligine-2 waardoor het aantal remmende verbindingen toeneemt, waardoor een evenwicht ontstaat, " Dr. Kavalali zei. "In beide gevallen zijn de neuroligines niet nodig voor het creëren van de synapsen, maar ze hebben een rol in bepalen welke synapsen het op de lange termijn maken, en zo instellen hoe responsief de zenuwcellen zijn zijn."
Omdat mutaties in neuroligines voorkomen bij sommige mensen met autismespectrumstoornissen, ontwikkelden de onderzoekers ook een mutatie in neuroligine-1 vergelijkbaar met een waargenomen bij mensen en introduceerde de gemuteerde neuroligines in ratten neuronen.
“De zenuwcellen die het gemuteerde neuroligine dragen, vertoonden een dramatische afname van het aantal synapsen en een meer dan… tweevoudige afname van de prikkelbaarheid, wat aantoont dat de mutatie de stabiliteit van de synapsen verstoort,” Dr. Kavalali zei.
